施打疫苗仍是目前最有效預防重症感染新冠肺炎的方法，但仍有部分族群因其他醫學疾病而無法接種疫苗，這其中包含對第一劑疫苗即產生嚴重過敏反應或原本經診斷就已對各種疫苗成分具有過敏情況；另外則還有一些族群因自身免疫功能低下的問題而無法對疫苗產生足夠的免疫反應；目前針對這些族群的疫苗防疫替代方案仍在持續確認中，但進展相當有限。
暴露前預防性投藥
對於暴露在不明感染源的人PrEP(預防性投藥)會是一種預防COVID-19的方法，針對12歲以上、體重超過40公斤(換算約88磅)且不適合接種疫苗或有中重度免疫功能缺損的人，建議可用Tixagevimab加上cilgavimab (Evusheld)組合型單株抗體作為PrEP；只用單一種Evusheld並不能取代疫苗且不應用在那些可以接種疫苗卻選擇不接種的人身上。
在這項未發表的PROVENT試驗中，肌肉連續注射兩劑Evusheld就能將有COVID-19症狀發生率降低約80％，雖然保護力持續多久仍不明確，但我們從一項事後分析顯示注射後的六個月類似風險確實明顯下降；而凡是符合使用條件的人則可在六個月後再注射一劑Evusheld。
暴露後預防性投藥
對於接觸已知感染源的人用PEP(暴露後預防性投藥)仍可有效預防感染COVID-19，目前在Omicron變種病毒爆發前建議採取兩種組合型單株抗體作為PEP：casarivimab加上imdevimab (REGEN-COV)及bamlanivimab加上etesivimab；根據一項在2021年1到3月之間進行的臨床試驗顯示與COVID確診家屬同住的人當中，REGEN-COV可將出現症狀的COVID-19降低約80％，另外對於那些有接受PEP藥物但仍感染COVID-19的人，REGEN-COV可將症狀時間縮短至兩個星期以內康復。
採用bamlanivimab加上etesivimab的成分組合現階段在一項臨床試驗則尚未進入PEP用藥評估，但在2020年8到11月之間進行的一項臨床試驗對於住在有專業護理及輔助之照護機構的未接種疫苗的民眾當中，只用bamlanivimab作為PEP藥物就已經可有效降低感染COVID-19的風險。
在面對Omicron變種病毒肆虐之前的COVID-19疫情期間，上述這些研究都顯示用單株抗體作為暴露後預防性投藥PEP是有效的；但用來對付Omicron變異株上則沒有任何一種抗體組合能保存活性，也因此在2022年2月就不再建議使用，但萬一未來又出現疑似SARS-CoV-2變種病毒時，將這些組合用來進行暴露後預防性投藥(PEP)或許仍有其成效。
不建議用於新冠肺炎的預防性投藥
目前還有多種藥物正在進行暴露前預防性投藥(PrEP)和暴露後預防性投藥(PEP)的臨床試驗，但都不建議用來預防新冠肺炎COVID，像是sotrovimab、emtricitabine加上tenofovir alafenamide或是tenofovir disoproxil fumarate、 lopinavir與ritonavir、hydroxychloroquine、ivermectin和補充營養素如鋅、維生素C和維生素D。
雖然真的有疾病禁忌的人在新冠肺炎疫苗接種的案件量並不多，但對於罹癌或需器官移植(含相關病症治療)、先天免疫缺損或因其他疾病須服用免疫抑制劑而造成自身免疫功能低下狀況則實屬常見；其對於這類高風險族群的健康福祉來說要取得各種預防COVID病毒感染的選項也變得急迫且重要。